Уважаемые пользователи! Все материалы на сайте являются переводами с других языков. Извиняемся за качество текстов, но надеемся, что они принесут Вам пользу. Администрация сайта. Обратная связь: webmaster@clearbody.org

Прорыв: исследователи фиксируют ген Альцгеймера

Первоначальные исследования показывают, что впервые известный генетический фактор риска развития болезни Альцгеймера вызывает признаки в клетках человеческого мозга. Кроме того, ученым удалось исправить ген и стереть его вредные последствия.

dna strand

Изучена сложная роль гена аполипопротеина (APOE) в развитии болезни Альцгеймера.

Например, исследователи знают, что наличие одной копии варианта гена APOE4 повышает риск развития болезни Альцгеймера в два-три раза.

И, имея две копии этого генетического варианта, люди ставят в 12-кратный более высокий риск.

Обычно роль APOE заключается в предоставлении инструкций по созданию белка с тем же именем.

В сочетании с жирами, APOE создает липопротеины, которые помогают транспортировать и регулировать уровни холестерина в нашем кровотоке.

Однако версия гена E4, по-видимому, особенно повреждает мозг, и несколько исследований показывают, что этот генетический вариант увеличивает риск развития токсичных амилоидов и тау.

Но почему? Что делает вариант E4 этого гена намного более вредным, чем другие варианты?

Исследователи из Института Гладстона в Сан-Франциско, Калифорния, хотели узнать. Их результаты были опубликованы в журнале

APOE4 впервые изучался в клетках человека

Более конкретно, исследователи хотели найти и понять тонкое, но решающее различие между вариантами E3 и E4, которые делают ген APOE4 настолько разрушительным.

Разве это случай, по мнению исследователей, варианта E4, делающего APOE3, потерять часть своих функций? Или это так, что более APOE4 оказывает токсическое воздействие?

Ведущий исследователь доктор Ядонг Хуанг — профессор неврологии и патологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско — объясняет важность этого вопроса.

«Это принципиально важно, — говорит он, — чтобы решить этот вопрос, потому что он меняет то, как вы лечите проблему. Если ущерб причинен из-за потери функции белка, вы хотели бы увеличить уровни белка, чтобы дополнить эти функции».

«Но если накопление белка приводит к токсической функции, вы хотите снизить производство белка, чтобы предотвратить его пагубный эффект».

Чтобы выяснить, исследователи смоделировали болезнь в клетках человека, впервые исследуя влияние APOE4 на клетки человеческого мозга. Доктор Хуан объясняет, почему изменение модели болезни было само по себе огромным шагом для исследований Альцгеймера.

«Многие лекарства, — объясняет он, — прекрасно работают в модели мыши, но до сих пор они не справились с клиническими испытаниями. Одна из проблем в этой области заключается в том, насколько плохо эти модели мыши действительно имитируют человеческие заболевания».

Мышей и людей: исследование выявляет различия

Применяя технологию стволовых клеток для клеток кожи у людей с болезнью Альцгеймера, у которых было две копии гена APOE4, д-р Хуан и его команда создали нейроны.

Исследователи также создали клетки мозга с использованием клеток кожи у людей, у которых не было болезни Альцгеймера, и у них было две копии гена APOE3.

Ученые обнаружили, что в клетках человеческого мозга белок APOE4 имеет «патогенную конформацию», а это означает, что у него аномальная форма, которая препятствует правильному функционированию, что приводит к ряду проблем, вызывающих болезни.

А именно: «экспрессирующие APOE4 нейроны имели более высокие уровни тау-фосфорилирования», пишут авторы, которые «не связаны с увеличением их продуцирования амилоид-β-пептидами, и […] они проявили дегенерацию ГАМКергических нейронов».

Важно отметить, что они также обнаружили, что «APOE4 увеличивал продукцию [амилоид-бета] у человека, но не у мышей, нейронов».

«Существует существенная разница в видах APOE4 на бета-амилоиде», — объясняет первый автор исследования Chengzhong Wang.

«Увеличение количества бета-амилоидов не наблюдается в мышах-нейронах и потенциально может объяснить некоторые расхождения между мышами и людьми в отношении эффективности препарата. Это будет очень важной информацией для будущего развития лекарств».

Chengzhong Wang

Исправление дефектного гена

Затем д-р Хуан и команда хотели посмотреть, была ли потеря APOE3 или накопление APOE4, вызвавшего болезнь.

Таким образом, они сравнивали нейроны, которые не продуцировали ни E3, ни Е4-вариант белка с клетками, которые добавляли к ним APOE4.

Первые продолжали вести себя нормально, добавив, что APOE4 привел к подобным болезням болезни Альцгеймера. Это подтвердило тот факт, что именно присутствие APOE4 вызывает болезнь.

В качестве заключительного шага д-р Хуан и его команда искали способы исправить неисправный ген. С этой целью они применили ранее разработанный корректор структуры APOE4.

Так называемый корректор структуры был показан в предыдущих исследованиях под руководством того же доктора Хуанга, чтобы изменить структуру APOE4, чтобы он выглядел и ведет себя как безобидный APOE3.

Применение этого соединения к человеческим АРОЕ4-нейронам корректировало дефекты, тем самым устраняя признаки заболевания, восстанавливая нормальную функцию клеток и помогая клеткам жить дольше.

Исследователи заключают:

«Обработка экспрессирующих APOE4 нейронов с помощью корректора малой молекулы уменьшала пагубные эффекты, тем самым демонстрируя, что коррекция патогенной конформации APOE4 является жизнеспособным терапевтическим подходом к заболеванию, вызванному АПОЭ4 [болезнью Альцгеймера]».

Понравилась статья? Поделиться с друзьями: